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Krebsforschung

Neuen Studien einen Korb geben

28.03.2018
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Von Annette Mende, Heidelberg / Neue Krebsmedikamente zielen sehr häufig auf bestimmte Signalwege, die in Tumorzellen außer Kontrolle geraten sind. Therapeutisch kann es deshalb sinnvoll sein, Tumoren anhand molekularer Targets einzuteilen statt wie bisher auf Basis der Gewebezugehörigkeit. Sogenannte Basket-Studien tragen dem Rechnung.

Tumortherapeutika machen seit Jahren den Löwenanteil der neu zugelassenen Arzneistoffe aus. Der Grund dafür ist das gewachsene Verständnis der molekularen Abläufe in Tumorzellen: Es wurde eine Reihe von Signalwegen identifiziert, die in malignen Zellen entgleist sein können und die sich als Angriffs­punkte für Arzneistoffe eignen (lesen Sie dazu auch Seite 46). Ein Beispiel ist der RAS-RAF-MEK-ERK-(MAPK)-Signalweg beziehungsweise eine seiner Komponenten, das Protein BRAF. Mutationen dieses Proteins an der Aminosäureposition 600 (BRAF-V600) führen zu einer Überaktivierung des MAPK-Signalwegs, was ein unkontrolliertes Zellwachstum auslösen kann.

 

Die BRAF-V600-Mutation kommt in malignen Melanomen relativ häufig vor, nämlich in fast der Hälfte der ­Fälle. Folgerichtig sind die BRAF-V600-­Inhibitoren Vemurafenib (Zelboraf®) und Dabrafenib (Tafinlar®) zur Behandlung von Patienten mit malignem Melanom zugelassen (lesen Sie dazu auch Seite 46). Doch der schwarze Hautkrebs ist nicht die einzige Tumorart, bei der diese Mutation eine Rolle spielt. »BRAF-Mutationen treten über ein sehr breites Spektrum von Tumorerkrankungen auf«, sagte Professor Dr. Stefan Fröhling vom Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg bei einer Veranstaltung des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) in Heidelberg.

 

Grenzüberschreitende Mutationen

 

BRAF-Mutationen seien ein Parade­beispiel für Mutationen, die sich nicht an die klassischen Grenzen zwischen histologisch definierten Tumorentitäten halten, so Fröhling. »Das wirft die fundamentale Frage auf: Sollte man Tumoren nicht mehr auf der Grundlage ihrer Gewebezugehörigkeit oder ihrer anatomischen Lokalisation behandeln, sondern stattdessen das molekulare Profil zugrunde legen?« Diese Frage sei erstaunlich schwierig zu beantworten und werde kontrovers diskutiert.

 

Antworten liefern kann eine neue Art der klinischen Studie, die sogenannten Basket-Studie. Wie in einem Korb (Englisch: basket) werden darin verschiedene Tumorentitäten gesammelt, deren Gemeinsamkeit eine bestimmte Mutation ist (siehe Grafik). Für die BRAF-V600-Mutation ergab eine solche Basket-Studie im Jahr 2015, dass die Genetik offenbar nicht alles ist, sondern die Lokalisation des Tumors über das Ansprechen auf einen BRAF-V600-Inhibitor mitentscheidet. In der Studie erhielten 122 Patienten, die an anderen Krebsarten als dem malignen Melanom erkrankt waren und deren Tumor die entsprechende Mutation aufwies, Vemurafenib off Label. Bei nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) und einigen anderen Tumorentitäten war die Behandlung wirksam, nicht jedoch bei Darmkrebs (»New England Journal of Medicine«, DOI: 10.1056/NEJMoa 1502309).

 

Basket-Studien eignen sich als Design für die Phase II der klinischen Prüfung, um etwa nach neuen Indikationen für einen bereits zugelassenen Wirkstoff zu fahnden. Sie sind üblicherweise nicht randomisiert; alle Patienten, bei denen aufgrund einer genetischen Mutation eine Wirkung des getesteten Medikaments zu erwarten ist, erhalten das Verum.

 

Genau anders herum als Basket-­Studien sind sogenannte Umbrella-Studien konstruiert. Sie gehen wie die klassischen Studien von einer gemeinsamen Histologie aus, zum Beispiel ­NSCLC, definieren dann aber diverse Studienarme anhand von genetischen Biomarkern. Wie bei einem Regenschirm (Englisch: umbrella) haben die Arme einen gemeinsamen Ursprung, spreizen sich aber in verschiedene Richtungen auf.

Ein Beispiel für eine Umbrella-Studie ist die ALCHEMIST-Studie (DOI: 10.1002/cpt.91). An ihr nehmen Patienten mit frühem NSCLC teil, die bei Vorliegen einer Mutation im epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) Erlotinib (Tarceva®) erhalten, bei nachgewiesener Translokation in der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) Crizotinib (Xalkori®). Beide Wirkstoffe sind in der Indikation NSCLC bereits zugelassen, allerdings nur im fortgeschrittenen Krankheitsstadium. Mit der ALCHEMIST-Studie soll untersucht werden, ob die zielgerichtete Therapie bereits für Patienten mit früher Erkrankung einen Vorteil bringt.

 

Nicht immer kann aber ein einzelnes Gen als Krebstreiber ausgemacht werden, wie Fröhling am Beispiel der Immun­therapie verdeutlichte. Hier sei momentan eine der größten Herausforderungen, bereits vorab die Patienten zu identifizieren, die von der Therapie profitieren werden. »Es kristallisiert sich gerade heraus, dass Tumoren, die sehr viele Krebsmutationen aufweisen, besonders gut auf die Immuntherapie ansprechen«, berichtete der Onkologe. ­Erklären lasse sich das möglicherweise damit, dass ein stark mutierter Tumor sich sehr stark vom gesunden Gewebe unterscheidet, weshalb ihn das Immunsystem als fremd erkennen könne.

 

Selten, aber relevant

 

Ob Korb oder Regenschirm: Die neuen Studienarten sind notwendig geworden, weil bisher gebräuchliche Studiendesigns häufig an ihre Grenzen stoßen, wenn es um genetische Merkmale und deren zielgerichtete Attacke geht. »Man betrachtet Krebs mittlerweile als eine Ansammlung seltener Erkrankungen«, sagte Fröhling. Eine Schwierigkeit bestehe dabei darin, dass die meisten tumortreibenden Mutationen in jeder einzelnen klassischen Tumorentität nur in weniger als 5 Prozent der Fälle vorliegen. »In ihrer Summe betrachtet sind aber auch die seltenen Tumormutationen ausgesprochen relevant.«

 

Als Beispiel für eine solche seltene Mutation nannte Fröhling eine Fusion im Gen der neurotrophen Tropomyosin Rezeptorkinase (NTRK), die bei einer breiten Vielfalt an Tumoren vorkommt, aber jeweils nur bei etwa 1 Prozent der Patienten. Der Mediziner berichtete von vielversprechenden Studienergebnissen mit dem noch nicht zugelassenen NTRK-Inhibitor Larotrectinib, die 2017 bei der Jahrestagung der US-amerikanischen Krebsgesellschaft ASCO präsentiert wurden. Dieser Wirkstoff habe in einer Basket-Studie über unterschiedliche Histologien und Altersgruppen hinweg eine Ansprechrate von mehr 76 Prozent erzielt.

 

Um auch den sehr seltenen tumortreibenden Mutationen auf die Spur zu kommen, sei es wichtig, möglichst viele Tumoren komplett zu sequenzieren und zu analysieren, sagte der Onko­loge. Derzeit lägen bei etwa einem Drittel der Krebspatienten keine bekannten Mutationen vor; das Ziel müsse sein, diesen Anteil zu verkleinern. Um eine möglichst breite genetische Diagnostik klinisch einzusetzen, wurde am NCT in Heidelberg das sogenannte MASTER-Programm initialisiert, an dem mittlerweile 100 Partner – vom niedergelassenen Onkologen bis zum Universitätskliniker der Maximalversorgung – teilnehmen.

Individuelle Empfehlung

 

»Das Programm richtet sich an Patienten unter 50 Jahren, die mittels der verfügbaren Standardtherapie keine Heilungschancen mehr haben«, erklärte Fröhling. Bei diesen Patienten wird der Tumor komplett genetisch analysiert. In wöchentlichen Videokonferenzen werden die molekularen Befunde dann besprochen und erörtert, ob sich daraus therapeutische oder generell klinische Konsequenzen ableiten lassen. »In etwa drei Viertel der Fälle sprechen wir eine Empfehlung hinsichtlich des weiteren klinischen Managements aus«, so Fröhling. Leider gebe es momentan in Deutschland noch nicht viele Basket-Studien, an die man Patienten mit entsprechenden Mutationen vermitteln könne. Das Deutsche Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) arbeite derzeit intensiv an der Erarbeitung eines entsprechenden Portfolios. /

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