glutasource online
Alzheimer-Krankheit

Biomarker zur Vorhersage

08.05.2018
Datenschutz bei der Glutasource

Von Brigitte M. Gensthaler, München / Ob ein Patient mit milden kognitiven Einbußen (MCI) eine Alzheimer-Demenz entwickeln wird, lässt sich anhand von Biomarkern inzwischen relativ gut ­abschätzen. Bei Menschen mit subjektiver kognitiver Verschlechterung sind ähnliche Prädiktionsansätze denkbar.

Eine Alzheimer-Demenz entwickelt sich über Jahrzehnte auf dem Boden einer Alzheimer-Krankheit, die durch patho­logische Veränderungen von Amyloid- und τ-Proteinen im Gehirn gekennzeichnet ist. Diese neuropathologischen Veränderungen beginnen lange – etwa 25 bis 30 Jahre – vor der klinischen Manifestation einer Demenz (siehe Seite 16). Dies gilt sowohl für die familiäre Form als auch für die sporadische, die erst in höherem Lebensalter auftritt (Kasten).

 

Die verschiedenen Veränderungen sind messbar und können bei der sporadischen Form helfen, das Risiko für die Entwicklung einer Demenz abzuschätzen. So lassen sich etwa β-Amyloid (Aβ), τ- und phosphoryliertes τ-Protein im ­Liquor nachweisen. Außerdem lassen sich sowohl Amyloid-Plaques als auch τ-Fibrillen mithilfe von bildgebenden Verfahren darstellen. Hierfür wurden radioaktive Tracer entwickelt, die spezifisch an die jeweiligen Proteine binden, um sie in Aufnahmen der Positronen-Emissions-Tomografie (PET) sichtbar zu machen. »Zerebrale Amyloid-Plaques kann man mittels Amyloid-PET heute gut visualisieren«, berichtete Professor Dr. Frank Jessen, Direktor der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie am Universitätsklinikum Köln, bei einer Fach­tagung am Institut für Schlaganfall- und Demenzforschung in München. An der Entwicklung von τ-Tracern werde gearbeitet.

 

Alzheimer-Demenz ohne Pathologie

 

Auch andere für die Alzheimer-Krankheit typischen Veränderungen, etwa im Metabolismus des Gehirns oder Strukturveränderungen, lassen sich nachweisen. So zeige etwa die Magnet­resonanztomografie eine Hirnverkleinerung, zum Beispiel eine Atrophie des Hippocampus.

 

In der Realität stimmen die Befunde nicht immer überein. Selbst wenn Experten die klinische Diagnose einer Alzheimer-Demenz (AD) stellten, finde man post mortem im Gehirn nur eine Überlappung von 80 Prozent, so der Arzt. »Das bedeutet: Bei jedem Fünften liegt gar kein Alzheimer vor – trotz klinischer Demenz.« Im Routine-Setting, etwa in der Betreuung durch den Hausarzt, liege die Übereinstimmung von klinischer Diagnose und post mortem bestätigter AD nur bei 60 bis 70 Prozent.

 

Auch bei Biomarkern gibt es eine ähnliche Unschärfe, wie eine Metaanalyse aus dem Jahr 2015 zeigt (»JAMA«, DOI: 10.1001/jama.2015.4669). Demnach hängt es vom Alter und vom Vorliegen der Risikovariante ApoE4 ab, wie häufig eine klinische Alzheimer-Diagnose und ein positiver Amyloid-PET-­Befund zusammenkommen. Bei jungen Alzheimer-Patienten wiesen 86 Prozent einen PET-Befund auf, bei 90-jährigen nur noch 68 Prozent. Bei ApoE4-Trägern sank die Rate mit zunehmendem Alter von 97 auf 90 Prozent.

Familiär oder sporadisch

Die familiäre Form der Alzheimer-­Erkrankung ist deutlich seltener als die sporadische und macht nur etwa 1 Prozent aller Alzheimer-Erkrankungen aus. Ihr liegen Veränderungen in drei Genen zugrunde: dem Amyloid-Precursor-Protein (APP)-Gen und den Genen für die Proteasen, die Aβ aus dem Vorläufer herausschneiden. Träger dieser Genvarianten entwickeln immer eine Demenz, und zwar in der Regel recht früh, nämlich zwischen dem 30. und 65. Lebensjahr. Eine Diagnose kann hier per Gentest gestellt werden.

 

Deutlich häufiger ist die sporadische Form der Alzheimer-Erkrankung, die nicht vererbt wird. Der Hauptrisikofaktor ist das Alter. Symptome einer Demenz treten erst ab einem Alter von 65 Jahren auf. Genetische Faktoren spielen auch bei dieser Form eine Rolle, aber in viel geringerem Ausmaß als bei der familiären Erkrankung. Als Risikofaktor wurde eine Variante im Gen für das Apolipoprotein E, nämlich ApoE4, entdeckt. Bei der sporadischen Form ist die Diagnosestellung deutlich komplizierter.

Prädiktion bei MCI möglich

 

Biomarker erlauben heute eine differenzierte Risikoabschätzung, ob sich milde kognitive Symptome zu einer Demenz weiterentwickeln werden oder nicht. Innerhalb von fünf Jahren haben MCI-Betroffene mit nachweisbarer Aβ- und τ-Pathologie laut Studien eine Übergangsrate von 90 Prozent, berichtete Jessen. Sind entweder Aβ oder τ auffällig, liegt die Rate bei 50 Prozent. Sind beide Biomarker unauffällig, entwickeln nur 10 Prozent eine Demenz.

 

Heute rücken Menschen mit noch früheren Stadien, sogenannten subjektiven kognitiven Einbußen (SCD), in den Fokus der Forschung. Sie sind in kogni­tiven Tests und im Alltag nahezu unauffällig und haben intakte kognitive Kompensa­tionsmechanismen, spüren aber selbst eine Veränderung der Gedächtnis­leistung. »Ein SCD-Stadium bleibt etwa 20 Jahre lang stabil und kann dann in ein MCI und nach Jahren in eine Demenz übergehen«, informierte Jessen.

 

Er nannte erste Ergebnisse aus der DELCODE-Studie des Deutschen Zen­trums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE-Longitudinal Cognitive Impairment and Dementia Study), die er als Koordinator leitet. In DELCODE werden Risikopatienten aus Gedächt­nisambulanzen langfristig untersucht mit dem Ziel, den Verlauf der Alzheimer-Krankheit besser vorherzusagen und neue Krankheitsmarker zu entwickeln. In der Studie werden 1000 Personen mit SCD, MCI, milder Alzheimer-Demenz sowie erstgradige Angehörige von Demenz-Patienten und gesunde Kontrollpersonen umfangreich untersucht. Ergebnisse der ersten knapp 400 Datensätze wurden kürzlich im Fachjournal »Alzheimer´s Research & Therapy« publiziert (DOI: 10.1186/s13195-017-0314-2).

 

Personen mit SCD schnitten in den kognitiven Tests geringfügig schlechter ab als die Kontrollgruppe. Im Liquor zeigten jedoch mehr SCD-Patienten auffällige Aβ-Befunde als die Kontrollgruppe, während es keine Unterschiede bei τ-Proteinen gab. Der APOE4-Genotyp, wurde in der SCD-Gruppe signifikant häufiger gefunden als in der Kon­trollgruppe. »Wenn Veränderungen der Biomarker vorliegen, können SCD erste Anzeichen einer kognitiven Dysfunk­tion sein. Da aber noch viel mehr Hirnfunktionen erhalten sind als im MCI-Stadium, kann Prävention eventuell noch greifen«, erläuterte der Arzt.

 

Lassen sich bei gesunden Personen Amyloid-Ablagerungen mittels PET nachweisen, ist das ein schlechtes Omen. Diese Menschen hätten ein ­höheres Risiko für eine kognitive Verschlechterung, aber der Prozess verlaufe langsam und individuell sehr unterschiedlich. Der Experte warnte: »Eine Vorhersage bei Gesunden anhand von Biomarkern ist heute noch nicht seriös möglich.«

 

Weitere Einflussfaktoren

 

Auf dem Weg von SCD zur Demenz gibt es viele Einflussfaktoren. Neben dem ApoE4-Allel können auch psychische Faktoren eine Rolle spielen. So zeigte eine Studie 2015, dass Angst ­kognitive Verluste bei Personen mit erhöhten Amyloid-Spiegeln im Gehirn beschleunigen kann – im Vergleich zu Personen mit Amyloid-Befund, aber ohne Angstsymptome (»JAMA Psych­iatry«, DOI: 10.1001/jamapsychiatry. 2014.2476).

Eine sehr große Rolle kommt der zerebralen Reserve zu. Die Kompensationskraft des Gehirns bedinge sehr stark, wann sich jemand mit patho­logischen Veränderungen verschlechtert, sagte Jessen. »Deshalb kann eine Person 10 oder 20 Jahre mit der Pathologie leben, ohne auffällig zu werden.«

 

Jessen hofft auf die Weiterentwicklung von Bluttests zur Früherkennung von Alzheimer-typischen Veränderungen. Kürzlich konnte eine Arbeitsgruppe um Professor Dr. Akinori Nakamura eine gute Korrelation zwischen Aβ-Molekülen im Blut und der Amyloid-Pathologie im Gehirn, gemessen im PET, nachweisen (»Nature«, DOI: 10.1038/nature25456).

 

Kurze Zeit später stellte ein Forscherteam von der Ruhr-Universität Bochum einen weiteren Bluttest zur Alzheimer-Diagnose vor, der fehlgefaltete Aβ-Proteine im Blut mittels Immuno-Infrarot-Sensor-Technologie erfasst. Er konnte eine Alzheimer-Erkrankung etliche Jahre vor der klinischen Manifestation nachweisen (»EMBO Molecular Medicine«, DOI: 10.15252/emmm. 201708763).

 

Bluttests für das Screening erwartet Jessen in etwa drei bis fünf Jahren. Künftig könnte man bei positiven Bluttests eine Untersuchung des Liquors und eine PET anschließen. /

Die Diagnose Alzheimer ist für Pa­tienten und Angehörige häufig ein Schock. Um Betroffene in dieser Situa­tion nicht allein zu lassen, bietet die Deutsche Alzheimer-Gesellschaft eine telefonische Beratung an. Sie ist unter 030/259 37 95 14 zu erreichen.

Mehr von Avoxa

перевод текста с английского на французский

web promotion company

рейтинг протеинов