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Angeborene Immundefekte

Fehlende Antikörper ersetzen

14.06.2011
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Von Christina Hohmann-Jeddi, Frankfurt am Main / Primäre, also angeborene Immundefekte sind relativ selten. Die Diagnose verzögert sich daher häufig um Jahre. Wenn sie erkannt werden, sind sie recht gut zu therapieren – dabei steht der Ersatz von Antikörpern im Vordergrund.

Bei den primären Immundefekten (PID) handelt es sich um genetisch determinierte Erkrankungen, bei denen die Entwicklung der Immunzellen gestört ist. »Wichtige immunologische Systeme haben bei diesen Patienten Webfehler«, sagte Professor Dr. Bernd Belohradsky, München, auf einer Veranstaltung der Firma CSL Behring in Frankfurt am Main. Die Folgen sind vor allem eine erhöhte Infektanfälligkeit, aber auch ein erhöhtes Risiko, Autoimmunerkrankungen oder Tumoren zu entwickeln. Besser bekannt als die primären sind die sekundären Immundefekte, die im Laufe des Lebens erworben werden, wie etwa bei HIV-Infektionen oder nach Organtransplantationen, sagte der Mediziner.

Die Immunzellen wie T- und B-Lymphozyten sowie Makrophagen entstehen alle aus gemeinsamen Stammzellen und entwickeln sich über viele Einzelschritte zu reifen Immunzellen. »Auf jeder Stufe der Entwicklung kann es zu Fehlern kommen«, sagte Belohradsky. Je nachdem, wo im Prozess der Defekt auftritt und welche Teile des Immunsystems gestört sind, fallen die Krankheitsbilder unterschiedlich aus. Insgesamt sind mehr als 170 angeborene Immundefekte bekannt. Wie häufig die einzelnen Erkrankungen auftreten, sei noch weitestgehend unbekannt, so der Mediziner. Nach Daten von Neugeborenen-Screenings in den USA ist ein primärer Immundefekt mit einer Inzidenz von 1 zu 2000 bis 1 zu 10 000 zu erwarten. Am häufigsten treten B-Zelldefekte auf, die bei etwa 54 Prozent der Betroffenen vorkommen. Seltener sind zum Beispiel Phagozyten-Defekte (13 Prozent) und T-Zelldefekte (8 Prozent). Bei B-Zelldefekten ist die Antikörperbildung gestört. Die Patienten bilden kaum oder keine Immunglobuline (Ig). Diese sind bei Gesunden ein wichtiger Baustein der Immunabwehr und sind in die Gruppen IgG, -A, -M, -E und -D unterteilt, die jeweils wieder verschiedene Subgruppen besitzen können. »Das Wichtigste von ihnen ist das IgG«, sagte der Mediziner. »Es kommt im Blut in großen Mengen vor.«

 

Spät erkannt

 

Die Diagnosestellung ist schwierig, sagte Belohradsky. Je nach Ausprägung werden die PID immer noch recht spät erkannt – zum Teil Jahre zu spät. Dann können sich schon Schäden an den Lungen zeigen. Ein Anzeichen wären häufige und schwere Infekte. »Aber was ist hier normal, und was ist pathologisch?« Bis zu zehn Infekte können normale Kleinkinder pro Jahr haben, ohne eine Störung des Immunsystems aufzuweisen. Auf einen Defekt kann dagegen hinweisen, wenn Kinder acht oder mehr eitrige Otitiden pro Jahr durchmachen oder etwa zweimal oder häufiger pro Jahr an einer Pneumonie erkranken. Auch wenn eine Antibiotika-Therapie über zwei oder mehr Monate durchgeführt wird, ohne dass sie Erfolg zeigt, sollte man aufmerksam werden, so Belohradsky.

 

Bei solchen Hinweisen sollten Mediziner an einen Immundefekt denken und eine entsprechende Diagnostik vornehmen. Hierzu gehört in erster Linie eine ausführliche Anamnese und Familienanamnese, »mit Stammbaum«, betonte Belohradsky, sowie eine körperliche Untersuchung. Auch ein Differenzialblutbild ist zu erstellen, das Aufschluss über die Zahl der einzelnen Blutzellen gibt. »Dies ist sehr günstig – der Preis liegt im Bereich von drei Euro«, sagte der Mediziner. Man sollte lieber ein Blutbild zu viel als zu wenig erstellen lassen. Ist man durch diese Untersuchungen einem Immundefekt auf die Spur gekommen, kann die Antikörperreaktion auf Impfungen getestet werden und eine IgG-Subklassen-Analyse erfolgen.

 

Therapie der Wahl bei primären Immundefekten ist die Substitution von Immunglobulinen. Ihr Ziel ist, die Schwere und Häufigkeit von Infekten zu reduzieren. Sie wird also prophylaktisch und nicht therapeutisch eingesetzt und muss lebenslang beibehalten werden. Erste Versuche mit Immunglobulin-Substitution wurden bereits in den 1950er-Jahren gemacht, berichtete Belohradsky. Doch die damals übliche intramuskuläre Injektion bereitete Probleme. Der Durchbruch kam Anfang der 1980er-Jahre mit Einführung der intravenösen Applikation, bei der »große Dosen problemlos gegeben werden konnten«, so der Mediziner. Üblich ist eine Dosis von 400 mg/kg Körpergewicht alle vier Wochen. Angestrebt wird ein Talspiegel von 6 bis 9 g IgG/l. Der Talspiegel ist definiert durch die IgG-Konzentration im Plasma vor der nächsten Infusion. Mittlerweile habe sich in Deutschland auch die subkutane Applikation der Immunglobulin-Präparate etabliert, so Belohradsky. Hier wird in der Regel 100 mg/kg Körpergewicht pro Woche in den Oberschenkel oder Unterbauch injiziert. Dies könne der Patient zu Hause selbst vornehmen, was die Therapie vereinfache. Die Präparate enthalten hauptsächlich IgG. IgA- und IgM-Antikörper liegen in sehr geringen Mengen vor.

 

Ein neues Produkt zur subkutanen Immunglobulin-Substitutionstherapie (SCIG), das im April 2011 die Zulassung der europä-ischen Arzneimittelbehörde EMA erhielt, stellte Professor Dr. Volker Wahn von der Charité Berlin auf der Veranstaltung vor. Das Präparat Hizentra® des Herstellers CSL Behring sei das erste SCIG-Produkt, das einen Immunglobulingehalt von 20 Prozent besitzt. Bisherige Produkte seien 16-prozentig. Die höhere Konzentration reduziere das Infusionsvolumen um etwa 20 Prozent, so Wahn. Das ergebe zum Beispiel eine Reduktion von 20 auf 25 ml. Zudem sei eine höhere Infusionsgeschwindigkeit möglich. Zusammen würde dies für den Patienten eine Zeitersparnis von bis zu 30 Prozent bringen. Eine Infusion von 5 mg IgG dauere dann 60 statt 85 Minuten. Auch die Anzahl der Infusionen und Infusionsstellen könnten dadurch gesenkt werden. »Ein höher konzen­triertes Präparat ist vor allem dann sinnvoll, wenn Patienten hohe Immunglobulindosen benötigen«, sagte Wahn.

Als Stabilisator ist in dem Präparat L-Prolin enthalten, eine natürlich vorkommende Aminosäure. »Diese Stabilisierung erlaubt eine Lagerung bei Raumtemperatur über die gesamte Laufzeit von 24 Monaten«, so der Mediziner. Eine Kühlung ist, anders als bei anderen Immunglobulin-Präparaten, nicht nötig. Zudem reguliert der Stabilisator die IgG-Dimerbildung, die in Lösungen auftritt.

 

Dass das Präparat dosisäquivalent zu anderen Produkten eingesetzt werden kann, zeige eine zulassungsrelevante Phase-III-Studie, berichtete Wahn. An der Untersuchung nahmen 46 Kinder und Erwachsene mit verschiedenen primären Immundefekten teil (1). Nach einer zwölfwöchigen Auswaschphase wurden alle Patienten auf Hizentra umgestellt, wobei die bisherige Dosierung beibehalten wurde. In einer 28-Wochen-Beobachtungsphase zeigte sich, dass die gleichen Talspiegel erreicht werden wie mit anderen Produkten auch. Bei Patienten, die zuvor ein iv-Präparat erhalten hatten, stiegen die Talspiegel sogar im Schnitt um 18 Prozent an. Schwere bakterielle Infektionen traten keine auf. Die durchschnittliche Zahl anderer Infektionen betrug 5,18 pro Jahr. Diese Raten entsprechen denen, die auch bei anderen Präparaten beobachtet werden, so Wahn. Das Präparat habe sich als gut verträglich erwiesen. 99 Prozent der Nebenwirkungen wurden als moderat beschrieben. Hierzu zählen in erster Linie Reaktionen an der Injektionsstelle, Kopfschmerzen, Juckreiz und Müdigkeit.

 

»An einen Zustand der Gesundheit kommen wir mit diesen Talspiegeln allerdings nicht heran«, sagte Wahn. Seiner Ansicht nach sollte die Therapie in Zukunft in die Nähe der Infektionsfreiheit führen. Hierzu wären höhere Ziel-Talspiegel von 10 g IgG/l nötig.

 

Plasma als Ausgangsmaterial

 

»Für die Produktion von Hizentra wird das Blutplasma von bis zu 60 000 Spendern gesammelt, sodass möglichst viele Antikörper-Spezifitäten enthalten sind«, berichtete Arnold Nigsch von CSL Behring. Hierzu verfügt das Unternehmen über eigene Plasmapherese-Zentren. Für die Spender gelten hohe Auswahlkriterien, um die Infektionssicherheit zu verbessern. Zudem sind im Herstellungsprozess vier Reinigungsschritte speziell für Viren eingebaut. »Unser Produkt bezeichnen wir als virusfrei«, sagte Nigsch. In den 1990er-Jahren seien einige Fälle von Hepatitis-C-Infektionen unter Immunglobulin-Therapie mit anderen Präparaten vorgekommen. »Seitdem haben wir das Problem von Infektionen nicht mehr gesehen.« Auch für Prionen sind zwei Reinigungsschritte eingebaut. Bislang sei kein Fall von Prionen-Übertragung durch Ig-Therapie bekannt. Die Gewinnung der Immunglobuline aus menschlichem Plasma sei unumgänglich, da eine Synthese nicht möglich sei. Man könne einzelne Antikörper synthetisch herstellen, aber nicht die Bandbreite an Immunglobulinen, die im menschlichen Blut enthalten ist. / 

 

 

Literatur

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Jolles, S., et al., Clinical Immunology 2011 (in press)

 

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