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Interaktionen

Probleme bei Antidiabetika

14.06.2011
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Von Christina Hohmann-Jeddi, Leipzig / Diabetiker erhalten wegen ihrer Comorbiditäten und Folgeerkrankungen häufig viele verschiedene Arzneimittel gleichzeitig. Das Potenzial für Interaktionen ist daher groß. Doch welche sind klinisch relevant?

Interaktionen zwischen verschiedenen Arzneistoffen sind ein relevantes Problem. »Etwa 5 Prozent aller Krankenhauseinweisungen gehen auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen zurück, davon ein Viertel auf Interaktionen«, sagte Professor Dr. Hermann P. T. Ammon, Tübingen, auf der Jahrestagung der Deutschen Diabetes-Gesellschaft (DDG) Anfang Juni in Leipzig. Dem Thema »Arzneimittelinteraktionen im Rahmen der Diabetestherapie« war ein eigenes Symposium auf der DDG-Konferenz gewidmet, das von der Kommission EADV (siehe Kasten) organisiert wurde. »Interaktionen können zu einer Wirkverstärkung, zu toxischer Wirkung, Verstärkung von Nebenwirkungen oder zu Wirkverlust führen.« Auf allen Ebenen des Arzneimittelstoffwechsels, der Resorption, Verteilung im Blut und auf die Gewebe, des Metabolismus und der Ausscheidung, können Wechselwirkungen auftreten. »Es gibt viele Interaktionen, aber nur wenige sind klinisch relevant«, sagte Ammon.

Ein häufiges Problem sei, dass unerwünschte Arzneimittelwirkungen nicht als solche erkannt, sondern die Beschwerden als neues Symptom einer Erkrankung interpretiert würden. Hier sei eine gute Zusammenarbeit zwischen Arzt und Apotheker gefragt, um Interaktionen auf die Spur zu kommen. Mögliche Reaktionen seien, die Dosis anzupassen, ein Medikament zeitweise abzusetzen, ein Präparat zu wechseln oder ganz abzusetzen, so Ammon.

 

Je mehr Medikamente ein Patient nimmt, umso größer ist die Gefahr für Interaktionen, sagte Dr. Sven Schmiedl vom Helios-Klinikum Wuppertal in Leipzig. Ewa 35 Prozent der Menschen über 70 Jahre erhalten fünf bis acht Arzneimittel pro Tag, 5 Prozent sogar mehr als 13. Bei diesen Mengen seien die Wechselwirkungen kaum zu beherrschen. Relevant sei das Problem der Polypharmazie auch bei Diabetikern, vor allem vom Typ 2, da diese häufig noch an zusätzlichen Erkrankungen wie Bluthochdruck, Osteoporose, Osteoarthritis oder COPD litten.

 

Dies zeige zum Beispiel auch eine Erhebung des Netzwerkes Regionaler Pharmakovigilanz-Zentren (NRGlutasource), die Schmiedl vorstellte. Vier deutsche Kliniken hätten von 2000 bis 2008 alle Krankenhaus­einweisungen im Bereich der Inneren Medizin registriert. 3,25 Prozent von diesen gingen auf UAW zurück. Die Interaktionen zeigten sich am häufigsten am Gastro­intestinaltrakt in Form von Blutungen und Ulzerationen. An zweiter Stelle folgten Stoffwechselstörungen, vor allem Hypoglykämien. Die häufigsten Auslöser hierfür seien Insulin und Sulfonylharnstoffe. »Hypoglykämien sind in wesentlichem Umfang für Krankenhauseinweisungen verantwortlich«, sagte Schmiedl. »Drei Viertel von diesen gehen auf Interaktionen zurück.« Wesentliche Probleme seien eine zu scharfe Einstellung des HbA1c-Wertes und eine nicht angepasste Dosierung, wenn ein neuer Wirkstoff zur Therapie hinzukommt.

 

Pharmakodynamische Interaktionen

 

»Bei der Betrachtung der Wechselwirkungen zwischen Arzneistoffen ist die Einteilung in pharmakodynamische und pharmakokinetische Interaktionen wichtig«, sagte Dr. Nina Griese vom Zentrum für Arzneimittelinformation und Pharmazeutische Praxis (ZAPP) der ABDA in Berlin. Erstere stellte die Pharmazeutin in ihrem Vortrag vor.

 

Ein relevantes Beispiel für eine Kombination, die das Risiko für Unterzuckerungen erhöht, sind ACE-Hemmer zusammen mit Antidiabetika. »Gerade zu Beginn einer gleichzeitigen Therapie sind Hypoglykämien möglich«, sagte Griese. »Schwere Formen sind aber sehr selten.« Als Mechanismus wird diskutiert, dass ACE-Hemmer die Insulinempfindlichkeit erhöhen könnten. Insgesamt überwiege der Nutzen der Kombination aber den möglichen Schaden.

 

Bei der Kombination von nicht kardioselektiven Betablockern und Antidiabetika kann bei Hypoglykämien das Problem auftreten, dass die Betablocker Warnsymptome wie Unruhe, Tremor und Herzklopfen herabsetzen, und eine Unterzuckerung spät erkannt wird. Die Symptome werden abgeschwächt, weil sie adrenerg gesteuert sind und Betablocker den Beta-Adrenorezeptor hemmen. Die über Acetylcholin vermittelten Symptome wie Hunger und Schwitzen blieben aber erhalten, so Griese. Auf diese Besonderheit sollten Apotheker Patienten, die eine solche Kombination erhalten, hinweisen. Zudem senken nicht kardioselektive Betablocker die Gluconeogenese und die Glykogenolyse und verlangsamen damit den Wiederanstieg des Blutzuckerspiegels: Sie verlängern die Hypoglykämie. Bei kardioselek­tiven Betablockern treten diese Probleme nicht auf, sagte Griese. Die Empfehlung laute daher, dass Diabetiker möglichst keine nicht kardioseleketiven Betablocker erhalten sollten.

 

Auch Salicylate haben einen Einfluss auf den Kohlenhydratstoffwechsel. Hypoglykämien seien aber erst ab hohen Dosen von etwa 2 bis 3 g ASS pro Tag möglich. Darunter sei die Einnahme von Salicylaten für Diabetiker unproblematisch.

EADV

Die Kommission EADV (Einbindung der Apotheker in die Diabetikerversorgung) entstand im Jahr 2000. Ihr Hauptziel ist, die Zusammenarbeit zwischen Ärzten (DDG) und Apothekern (BAK) auszubauen und die Einbindung der Apotheker in die Diabetikerversorgung zu stärken. Die Kommission EADV organisiert regelmäßig ein Symposium auf der DDG-Jahrestagung, das dieses Jahr vom Vorsitzenden der Gesellschaft, Dr. Alexander Risse, und dem stellvertretenden Vorsitzenden Professor Dr. Martin Schulz, Geschäftsführer des Bereichs Arzneimittel der ABDA, moderiert wurde. Weitere Informationen unter .

Interaktionen können aber auch dazu führen, dass der Blutzuckerspiegel ansteigt. Ein Beispiel hierfür seien Glucocorticoide. Sie senken die Insulinempfindlichkeit sowie die Glucoseutilisation und steigern die Glucoseneubildung. »Dies kann zu Entgleisungen der Stoffwechsellage führen«, sagte Griese. Das Hyperglykämie-Risiko ist dabei von der Tagesdosis abhängig und auch von der Therapiedauer. »Hyperglykämien treten in der Regel in den ersten Tagen der Therapie auf, sind aber auch nach Tagen und Wochen noch möglich«, so die Pharmazeutin. Das Risikomanagement sei individuell zu handhaben. Eventuell ist eine kurze Glucocorticoid-Therapie ausreichend. Bei längerer Dauer ist bei Beginn und Ende der Therapie ein enges Monitoring des Patienten mit drei bis vier Messungen täglich und gegebenenfalls eine Dosisanpassung des Antidiabetikums notwendig.

 

Auch Thiazide können den Blutzuckerspiegel anheben. Der Mechanismus ist noch nicht genau geklärt. In seltenen Fällen kann die gemeinsame Gabe eine Dosiserhöhung des Antidiabetikums notwendig machen, sagte Griese.

 

Pharmakokinetische Interaktionen

 

»Bei den pharmakokinetischen Interaktionen der oralen Antidiabetika gibt es Unterschiede zwischen Metformin und den Sulfonylharnstoffen«, sagte Professor Dr. Klaus Mörike vom Universitätsklinikum Tübingen. Metformin habe wenige Risiken, es werde renal eliminiert und nicht metabolisiert. Daher interagiert es nicht mit anderen Wirkstoffen um die abbauenden Enzymsysteme in der Leber. »Dagegen können Interaktionen auf Ebene der Effluxtransporter auftreten«, sagte Mörike. Dies sind Transportmoleküle, die Wirkstoffe von ihrem Wirkort (dem Inneren der Zelle) aus der Zelle aktiv hinauspumpen. »Hier finden Interaktionen von Metformin und anderen Substanzen statt, die den­selben Transporter benutzen«, sagte der Referent. Darauf würde man bei der Entwicklung neuer Antidiabetika in Zukunft achten.

 

Für die klassische Lehrbuch-Interaktion von Metformin und iodhaltigen Kontrastmitteln gebe es erstaunlich wenig Evidenz, so Mörike. »Es gibt keine Belege für ein erhöhtes Lactatazidoserisiko bei normaler Nierenfunktion.« Eine Pause bei der Metformin-Therapie vor der Kontrastmittelgabe einzulegen, sei daher nicht nötig.

 

Anders als Metformin haben Sulfonylharnstoffe ein hohes Hypoglykämierisiko. Dies wird noch durch Substanzen verstärkt, die den Abbau über die Cytochrom-P450-Enzyme hemmen. Je nach Isoenzym, das den Sulfonylharnstoff abbaut, sind dies andere Wirkstoffe. Hier sei jeweils zu prüfen, ob eine Dosisanpassung nötig ist.

 

DPP4-Inhibitoren (Gliptine) haben Mörike zufolge ein recht geringes Ineraktionspotenzial. Bei der gemeinsamen Anwendung von Sitagliptin und Ciclosporin kann der Plasmaspiegel des Antidiabetikums ansteigen. Ob dies in einem klinisch relevanten Ausmaß passiert, ist noch unklar. / 

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