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3. Herstellung von Oseltamivir-Lösungen

21.09.2009
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Influenza-Pandemie

3. Herstellung von Oseltamivir-Lösungen

 

Die Pandemiepläne der Bundesländer sehen vor, dass die Apotheken nicht nur die reguläre Arzneimittelversorgung sicherstellen, sondern auch in die Versorgung mit antiviralen Medikamenten eingebunden sind. Eine wichtige Aufgabe wird in vielen Bundesländern sein, aus dem Wirkstoff Oseltamivirphosphat Lösungen für die Versorgung der Bevölkerung herzu-stellen.

 

Unterschiedliche Herstellungsszenarien sind dabei vorgesehen. In einigen Ländern werden – nach Abfüllung der eingelagerten Wirksubstanz in kleinere Gebinde durch Lohnhersteller und nach Auslieferung dieser Gebinde über den pharmazeutischen Großhandel – alle Apotheken mit der Herstellung der Lösung und der Abgabe an die Patienten beauftragt sein. Eine zweite Variante sieht vor, dass eine festgelegte Zahl an Schwerpunktapotheken, große Mengen der Lösung herstellt. Der pharmazeutische Großhandel wird diese dann in den Apotheken abholen und sie zentral lagern. Er übernimmt auch die Verteilung zurück an alle Apotheken, die die Lösung dann abgeben sollen. In wenigen Bundesländern übernimmt ein Lohnhersteller die Herstellung der Wirkstoff-Lösung für die Apotheken. Die abgefüllten Gebinde gelangen von dort über den Großhandel in die Apotheke.

 

Die zuständigen Apothekerkammern werden ihre Mitglieder rechtzeitig informieren, welche Methode in ihrem Bundesland praktiziert werden soll und wie das genaue Prozedere aussieht.

 

3.1. Herstellungsanweisungen

 

Wichtig ist, dass die herstellenden Apotheken die Zubereitung der Oseltamivir-Lösung über den gesamten Pandemiezeitraum sicherstellen können. Dazu muss auch gewährleistet sein, dass alle dazu erforderlichen Geräte und Prüfmittel sowie die Herstellungsanweisung in der Apotheke vorhanden sind. Als Anweisung kommen die NRF-Vorschrift für Oseltamivir-Lösung 15 mg/ml für Erwachsene beziehungsweise Kinder (NRF 31.2.) oder die sehr ähnliche Herstellungsanweisung der Firma Roche infrage. Im Oktober wird das NRF zudem eine Monographie für eine Oseltamivir-Lösung mit 300 mg Wirkstoff pro Milliliter (NRF 31.3.) publizieren, die speziell für Säuglinge und Kleinkinder entwickelt wurde (siehe dazu Kasten).

Speziell für Kinder entwickelt

Wegen des sehr unangenehmen Geschmacks von Oseltamivir erscheint es bei Kindern sinnvoll, die Einzeldosis in einem möglichst kleinen Volumen zu verabreichen, ohne die Lösung in der Mundhöhle zu verteilen. Das NRF hat deshalb eine Monographie für eine hoch konzentrierte Oseltamivir-Lösung mit 300 mg Wirkstoff pro Milliliter entwickelt. Nur wenige Tropfen dieser konzentrierten Lösung sind für eine Einzeldosis erforderlich. Diese kann auf einem Löffel in wenig Brei eingebettet (möglichst nicht vermischt!) eingenommen werden. Bereits vor der Publikation im NRF 2009 im Herbst sind nähere Informationen zur Herstellung der Lösung auf den Internetseiten der meisten Landesapothekerkammern zu finden. Der Rezepturhinweis kann auch unter abgerufen werden.

 

Das NRF weist darauf hin, dass die Monographie für die konzentrierte Lösung relativ kurzfristig entwickelt worden ist, weil das Akzeptanzproblem bei Kleinkindern wahrscheinlich unterschätzt worden ist. Sie wird deshalb zurzeit in amtlichen Pandemieplänen nicht berücksichtigt.

 

Die Lösung ist qualitativ gleichartig zusammengesetzt wie die NRF-Rezeptur 31.2., nur 20-fach konzentrierter als diese. Untersuchungen zur chemischen Haltbarkeit sind nicht vorgesehen, die Lösung ist in den zur Verpackung vorgesehenen 1-ml-Einmalspritzen physikalisch stabil.

Herstellung nach NRF-Vorschrift 31.2. oder nach Roche-Firmenempfehlung? Auch hier gibt es Unterschiede von Bundesland zu Bundesland. Die zuständige Apothekerkammer wird mitteilen, welche Herstellungsanweisung verwendet werden soll. Häufig gestellte Fragen im Zusammenhang mit der Herstellung der Oseltamivir-Lösung sind im Kasten am Ende dieses Abschnitts beantwortet.

 

Die Kammer informiert zudem darüber, wer für die Beschaffung und die Lagerung des erforderlichen Zubehörs verantwortlich ist, die Apotheken selbst oder die Länder. In einigen Ländern sind auch Mischformen von beiden Varianten vorgesehen.

 

Sind die Apotheken zuständig, sollten rechtzeitig Vorräte angelegt werden. Für die Herstellung der Oseltamivir-Lösung werden benötigt:

 

Packmittel (Flaschen und Verschlüsse)

Dosierhilfen

Etiketten und gegebenenfalls Patienteninformation

Konservierungsmittel (Natriumbenzoat)

 

3.2. Packmittel und Dosierhilfen

 

Die Abgabemenge der Oseltamivir-Lösung ist mit geringem Überschuss bemessen. Daher muss die Dosierung sehr genau vorgenommen werden, damit der Patient tatsächlich zehn Einzeldosen entnehmen kann. Gleichzeitig müssen die Dosierhilfen hinsichtlich Handhabung robust sein und dem Patienten leicht erklärt werden können. Geeignete Packmittel und Dosierhilfen sind laut NRF-Monographie zum Beispiel 50-ml-Flaschen aus Braunglas oder Kunststoff mit 10-ml-Einmalspritze, 50-ml-Flasche aus Braunglas mit graduierter Kolbenpipette 5 ml für Lösungen zum Einnehmen und Steckeinsatz für Kolbenpipette oder 50-ml-Einmalspritzen mit Luer-Lock-Ansatz mit Verschlusskonus.

 

Bei der Dosierung mittels Einmalspritze oder Kolbenpipette aus einer Flasche ohne Einsatz in der Mündung muss die Lösung bei aufrecht stehender Flasche durch die Mündung nach oben aufgezogen werden. Nach der Entnahme ist die Flasche mit der Schraubkappe zu verschließen. Die Einmalspritze wird bis zur nächsten Anwendung zusammen mit der Flasche aufbewahrt.

 

Besitzt die Flasche einen passenden Einsatz in der Mündung, wird sie zusammen mit der fest aufgesetzten Spritze oder Kolbenpipette umgedreht, um die Lösung zu entnehmen. Nach der Entnahme wird die Einmalspritze oder Kolbenpipette wieder mit dem Steckeinsatz in der Flaschenmündung verbunden, ohne die Flasche wieder mit der Schraubkappe zu verschließen.

 

Wird eine Einmalspritze als Behältnis gewählt, wird der verriegelbare Verschlusskonus entfernt, die Lösung entnommen und die Spritze im Anschluss wieder verschlossen.

 

3.3. Dosierung von Oseltamivir

 

Zugelassen ist Oseltamivir für die Therapie und Prophylaxe der Influenza A und B für Kinder ab einem Jahr und Erwachsene. Oseltamivir-Lösung 15 mg/ml wird dem Lebensalter entsprechend zur Therapie zweimal täglich in folgenden Mengen angewendet:

 

5 ml entsprechend 75 mg Oseltamivir bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 13 Jahren

4 ml entsprechend 60 mg Oseltamivir bei Kindern mit einem Körpergewicht zwischen 23 und 40 kg

3 ml entsprechend 45 mg Oseltamivir bei Kindern mit einem Körpergewicht zwischen 15 und 23 kg

2 ml entsprechend 30 mg Oseltamivir bei Kindern bis 15 kg Körpergewicht

 

Für Kinder unter einem Jahr ist Oseltamivir nicht zugelassen. Laut der Deutschen Gesellschaft für pädiatrische Infektiologie (DGPI) stehen Daten zum Einsatz von Oseltamivir bei Kindern unter einem Jahr nur in beschränktem Umfang zur Verfügung und stammen aus der Behandlung der saisonalen Influenza. Diese Daten legen nahe, dass schwere Nebenwirkungen in dieser Altersgruppe nicht häufiger sind als bei älteren Kindern. Die Infectious Diseases Society of America ebenso wie die europäische Arzneimittelbehörde EMEA haben festgehalten, dass die beschränkten Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bisher keine altersspezifische Toxizität nahelegen. Da Säuglinge mit Influenza eine besonders hohe Morbidität und Letalität haben, wird für sie im gegenwärtigen Pandemiefall unter besonderer Abwägung von Nutzen und Risiko ebenfalls die antivirale Therapie empfohlen. Als vorläufige Dosierungsempfehlung bei Kindern unter einem Jahr wird in der DGPI-Empfehlung zweimal 2 bis 3 mg Oseltamivir pro Kilogramm Körpergewicht genannt. Den behandelnden Ärzten müsse dabei bewusst sein, dass Daten zur Sicherheit und Dosierung von Oseltamivir bei Säuglingen nicht in ausreichendem Umfang vorliegen. Daher sollten Nutzen und Risiko sorgfältig abgewogen und die Eltern darüber aufgeklärt und deren Einverständnis eingeholt werden. Zudem sei ein Monitoring (einschließlich Dokumentation) hinsichtlich möglicher Nebenwirkungen obligat. Zumindest für junge Säuglinge (jünger als drei Monate) wird die Therapie unter stationären Bedingungen empfohlen.

 

Ob Erwachsener, Jugendlicher oder Säugling: Grundvoraussetzung für die therapeutische Wirkung von Oseltamivir ist die Einnahme innerhalb der ersten 48 Stunden nach Krankheitsbeginn. Die Einnahmedauer beträgt fünf Tage.

 

3.4. Prophylaxe mit Oseltamivir

 

Auch eine Prophylaxe mit dem Neuraminidasehemmer ist denkbar: Hierzu werden Dosierungen wie oben angegeben verwendet, jedoch erfolgt die Gabe nur einmal täglich. Für die Postexpositionsprophylaxe gilt: Einnahmebeginn so früh wie möglich (innerhalb von 48 Stunden) nach Kontakt zu infizierten Personen. Die Einnahmedauer beträgt zehn Tage. Von der WHO wird je nach Pandemiephase eine Postexpositionsprophyaxe von Kontaktpersonen oder auch eine Langzeitprophylaxe bestimmter Personen, zum Beispiel aus dem Gesundheitswesen, als sinnvoll angesehen. Die von den Ländern eingelagerten Bestände Oseltamivir sollen dafür aber nicht zum Einsatz kommen. Jede Apotheke kann aber im Rahmen der Eigenbevorratung Neuraminidasehemmer einlagern, die zur Prophylaxe der Mitarbeiter vorgesehen sind. Diese sollte jedoch nur unter ärztlicher Überwachung erfolgen. Sobald ein Impfstoff gegen das pandemische Influenzavirus auf dem Markt verfügbar ist, sollten sich Apothekenmitarbeiter impfen lassen (zum Mitarbeiterschutz siehe Abschnitt Schutz der Mitarbeiter).

Oseltamivir-Zubereitungen aus der Apotheke: Häufig gestellte Fragen und Antworten

Häufig gestellte Fragen zur Herstellung von Oseltamivir-Zubereitungen in der Apotheke im amtlichen Influenza-Pandemiefall. Antworten darauf liefert die Arbeitsgruppe des NRF um Dr. Holger Reimann.

 

Ist es nicht einfacher, Oseltamivir-Kapseln herzustellen als eine Lösung, vor allem in den pädiatrischen Dosierungen?

 

Nein, denn die Füllung von Hartkapseln zum Einnehmen mit einer einfachen Pulvermischung ist kaum möglich, weil Oseltamivirphosphat eine sehr geringe Schüttdichte hat und schlecht fließt. Selbst in die Hüllen der Größe 0 lassen sich ohne Weiteres höchstens 50 mg Substanz einfüllen und dies nur ungleichmäßig. Bei Säuglingen und Kleinkindern dient die Kapselhülle als Behältnis für ein abgeteiltes Pulver, das vor Anwendung ausgefüllt wird. Es ist nicht untersucht worden, ob und bis zu welcher Dosierung eine Kapselfüllung bei den niedrigen Dosierungen 7,5 bis 30 mg Oseltamivir in der Apotheke praktikabel ist. Gegen Kapseln und Kapselhüllen als Pulverbehältnis für die Arzneimittelherstellung im Pandemiefall sprechen zudem arbeitsschutztechnische Probleme, Schwierigkeiten bei der Wiederausfüllung und die zeitaufwendige Befüllung mit den apothekenüblichen Kapselbrettern.

 

Wo finde ich die Herstellungsvorschrift für Oseltamivir-Lösung für den Influenza-Pandemiefall?

 

Die Vorschrift für eine Oseltamivirphosphat-Lösung der Oseltamivir-Konzentration 15 mg/ml ist unter der Ziffer 31.2. im Band 3 des NRF monographiert. Es handelt sich um eine Mehrdosenzubereitung mit zehn Einzeldosen pro Therapieeinheit. Für einen Erwachsenen bedeutet dies eine 50-ml-Packung mit einer Dosiereinrichtung für die Einzeldosen zu 5 ml. Wegen der Zuständigkeit der Bundesländer für die Planung ist diese NRF-Vorschrift nicht bundesweit vorgegeben. Sie ähnelt einem Vorschlag der Firma Roche mit gleicher Nominalkonzentration, ist jedoch präziser formuliert. Im Herbst wird unter der Ziffer 31.3. zudem die Vorschrift für eine Oseltamivirphosphat-Lösung der Konzentration 300 mg/ml veröffentlicht werden.

 

Muss ich ein Spezialbehältnis aus Edelstahl zur Herstellung anschaffen?

 

Oseltamivirphosphat ist als hydrophile salzartige Verbindung mit schwach saurer Reaktion mit fast allen pharmazeutisch verwendeten Behältnismaterialien gut verträglich. Dies trifft insbesondere Gefäße und Rührkellen aus lebensmittel-echten Edelstahlen, Glas, Kunststoffen und Elastomeren zu. Deshalb kann auf Funktionalität geachtet werden: geringes Eigengewicht, Griffe zum Umfüllen und Umsetzen, Bruchfestigkeit, Standsicherheit, leichte Reinigung und ausreichendes Fassungsvermögen (wegen des voluminösen Wirkstoffes).

 

Wie wird Oseltamivir-Lösung verpackt und dosiert?

 

Oseltamivir-Lösung nach NRF 31.2. ist nur sechs Wochen haltbar, weil durch Acetylgruppenumlagerung eine isomere Verbindung entsteht, deren Konzentration auf 0,5 Prozent des Wirkstoffs begrenzt bleiben soll. Für diese kurze Zeit ist Oseltamivirphosphat mit praktisch allen pharmazeutisch verwendeten Packmaterialen ausreichend verträglich. Da es sich um eine Mehrdosenzubereitung ohne nennenswerten Überschuss handelt, müssen die Einzeldosen richtig, präzise und robust abgeteilt werden können. Zur Verpackung sind im NRF drei Kombinationen vorgeschlagen: erstens Medizinflaschen mit einem Steckeinsatz in der Gewindemündung, aus der mit einer beigefügten Pipette die Lösung »kopfüber« entnommen wird, zweitens 50-ml-Einmalspritzen als Behältnis und Dosiervorrichtung mit einem Luer-Lock-Verschlusskonus sowie drittens Weithalsgläser oder andere Medizinflaschen, aus deren Mündung die Lösung mit einer beigefügten, bis zum Boden reichenden Einmalspritze entnommen werden kann. Die Verpackungen unterscheiden sich unter Umständen im Preis, der Erklärungsbedürftigkeit dem Anwender gegenüber, der Befüllungstechnik und der Etikettierung, sodass regionale und individuelle Entscheidungen möglich sind.

 

Wie wird Oseltamivir-Lösung gekennzeichnet?

 

Defekturmäßig hergestellte Abpackungen der Oseltamivir-Lösung nach NRF 31.2. und NRF 31.3. sind Fertigarzneimittel, die nach § 10 AMG gekennzeichnet werden müssen. Hierauf wird im NRF hingewiesen, und es werden Beispieletiketten für zwei Dosierungen angegeben. Trotz dieser erweiterten Kennzeichnungspflicht passen die Angaben für die infrage kommenden Behältnisse (Medizinflaschen, Weithalsgläser oder Einmalspritzen) auf passende Standardklebeetiketten. Zudem empfiehlt sich ein Beiblatt, das die richtige Dosierung und Entnahme nochmals erklärt. Ein Beispiel für eine Patienteninformation findet sich auf der Internetseite der ABDA – Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände unter .

 

Wie kann man sich in der Apotheke auf die Herstellung der Oseltamivir-Lösung vorbereiten?

 

Die Landesapothekerkammern, in denen Apotheken im Pandemiefall mit der Herstellung beauftragt werden, geben Hinweise, zum Teil auch in Form von Checklisten zur Vorbereitung. Empfohlen wird zudem, den Herstellungsgang anhand der NRF-Vorschrift detailliert durchzugehen und den Bezug der erforderlichen Ausgangsstoffe, Geräte, Hilfsmittel, Verpackungen, Kennzeichnungsmaterialien zu klären. Auch Schutzmaßnahmen sowie personelle Aufgaben und Zuständigkeiten sollten organisiert werden. Die Herstellung der Oseltamivir-Lösung nach NRF 31.2. und 31.3. ist eine Fertigarzneimittel-Defektur, die sowohl protokollpflichtig ist als auch betriebsspezifisch unterschiedlich vorbereitet werden muss. Dies betrifft zum Beispiel die Abstimmung der Ansatzgröße und Wägetechnik auf die Höchstlast der zur Verfügung stehenden Präzisionswaage. Deshalb werden im Band 1 des NRF in Abschnitt II.6. Kopiervorlagen für unterschiedliche Fälle als Arbeitshilfe angeboten. Diese Blätter werden im NRF 2009 entfallen und durch digitale Arbeits- und Protokollvorlagen ersetzt. Sie können am apothekeneigenen PC viel besser angepasst und gespeichert werden. Die Dateien sind dann sowohl auf der CD-ROM mit dem NRF 2009 als auch in der NRF-Loseblattsammlung auf einer CD-ROM als Anhang zu Kapitel II im Band 1 zugänglich.

 

Wie wird Oseltamivir-Lösung verschrieben und individuell dosiert?

 

Bei Dosierungsangaben zum Wirkstoff wird allgemein auf die Oseltamivir-Base Bezug genommen, nicht auf das eigentlich verwendete Oseltamivirphosphat. Der Dosisbereich kann mit den sechs Stufen 7,5 / 9 / 12 / 15 / 22,5 und 30 mg abgedeckt werden. Am sichersten ist es, wenn der Arzt Oseltamivir-Lösung in Therapieeinheiten zu 10 Einzeldosen verschreibt und sich allein an der Einzeldosis Oseltamivir orientiert, nicht am Salz und auch nicht an Volumenangaben. Wichtig ist dies auch, weil im NRF 2009 mit der Kennziffer 31.3. eine zweite, 20-fach höher konzentrierte Oseltamivir-Lösung enthalten sein wird, mit welcher der sehr unangenehm schmeckende Wirkstoff wahrscheinlich leichter an Säuglinge und Kleinkinder verabreicht werden kann. Voraussetzung für die individuelle Dosierung im Bereich 7,5 bis 30 mg ist die Konfektionierung in 1-ml-Tuberkulin-Einmalspritzen mit 0,01-ml-Skalierung und Verschlusskonus. Ansonsten wird diese Oseltamivir-Lösung 300 mg/ml aus den gleichen Bestandteilen wie die Oseltamivir-Lösung 15 mg/ml hergestellt und macht mit Ausnahme der Etikettierung (Skalierung freilassen) keinen zusätzlichen herstellungstechnischen Aufwand. Sie hat in der amtlichen Planung bisher keine Rolle gespielt und soll nur bei Bedarf »aktiviert« werden. Unabhängig davon, welche Lösung abgegeben wird, muss das Einnahmeschema bei Kindern in die Kennzeichnung beziehungsweise die Patienteninformation eingearbeitet werden.

 

Wo kann man sich aktuell informieren?

 

Soweit Apotheken gemäß dem jeweiligen Landespandemieplan bei der Herstellung der Oseltamivir-Lösung eine Rolle spielen, sind die Landesapothekerkammern die primären Ansprechpartner, stellen wesentliche und gegebenenfalls landesspezifische Inhalte zur Verfügung. Informationen der Bundesapothekerkammer, unter anderem zu Arbeitsschutz und Infektionsschutzmaßnahmen in der Apotheke und Patientenhinweise, können auf der Internetseite der ABDA – Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände unter abgerufen werden.

 

Die Online-Rezepturhinweise »Oseltamivir« auf der NRF-Internetsite unter werden regelmäßig aktualisiert.

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