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Grippe

Annäherung an den Universalimpfstoff

Jedes Jahr aufs Neue muss der Grippeimpfstoff an die Stämme angepasst werden, die voraussichtlich die Hauptverursacher der Influenza-Epidemie im kommenden Winter sein werden. Die Suche nach einem universellen, gegen alle Stämme schützenden Grippeimpfstoff ist schwierig, kommt aber voran.
Theodor Dingermann
12.04.2019
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Die hohe Variabilität der Influenza-Viren wird ganz wesentlich durch die ungewöhnliche Genom-Organisation bedingt, die bei den klinisch relevanten Influenza-Virustypen A und B aus acht Segmenten negativ orientierter, einzelsträngiger RNA besteht. Zwei dieser Genomsegmente kodieren bei den Influenza-A-Viren für die Oberflächen-Glykoproteine Hämagglutinin (HA) und Neuraminidase (NA). Auf dieser Basis werden die Viren in weitere Subtypen eingeteilt. Bisher sind 18 HA- und elf NA-Subtypen identifiziert, die bei Vögeln und Säugetieren zirkulieren. Diese Segmente können neu gemischt werden, wenn in einem Organismus mehrere Virustypen vorhanden sind (Antigenshift). Zudem tendiert die genomische RNA der Viren dazu, während einer Replikation sehr leicht zu mutieren (Antigendrift).

Da wundert es nicht, dass derzeit eine jährliche Neuimmunisierung mit den saisonal dominanten Stämmen unumgänglich ist. Zwei Typen saisonaler Grippeimpfstoffe lassen sich unterscheiden: inaktivierte Influenza-Vakzine und abgeschwächte Lebend-Influenza-Vakzine.

Schwierige Entwicklung

Die meisten Impfantigene werden durch Virus-Vermehrung in vorbebrüteten Hühnereiern mit einer Produktionszeit von sechs bis acht Monaten hergestellt. Ausnahmen sind ein trivalenter rekombinanter Grippeimpfstoff, der in Baculoviren exprimiert wird (FluBlok® von Protein Sciences/Sanofi), und ein Impfstoff, der von inaktivierten Influenza-Viren abgeleitet ist, die auf MDCK-Zellen kultiviert wurden (Flucelvax® von Novartis).

Von riesigem Nutzen wäre es, wenn ein universeller Impfstoff verfügbar wäre, der in der Lage wäre, vor saisonalen und neu auftretenden präpandemischen Virusvarianten zu schützen. Bemühungen in diese Richtung gibt es seit Langem. Wie schwierig es allerdings ist, das angestrebte Ziel zu erreichen, zeigen etliche Fehlversuche und parallele Entwicklungsprogramme.

Die Haupt-Zielstruktur, die im Fokus dieser Entwicklungen steht, ist das Hämagglutinin. Die reife Form dieses Glykoproteins ist ein Homotrimer, dessen Monomere einen Kopf- und einen Stammbereich ausbilden. Die Rezeptorbindungsstelle befindet sich im Kopfbereich, der sich jedoch zunächst einmal für eine universelle Influenza-Vakzine nicht eignet, da die Epitope in dieser Region zwar immundominant, aber auch sehr variabel sind. Vielversprechender ist die wesentlich stärker konservierte HA-Stammregion, die am Eindringen in die Zelle beteiligt ist.

Die Bildung stammspezifischer Antikörper versuchte man unter anderem durch sequenzielle Immunisierung mit heterologen Grippe-Stämmen zu induzieren. Es wurden attenuierte Lebendimpfstoffe entwickelt, die HA-Chimäre entweder aus einer H8-Kopf- und einer H1-Stammdomäne (cH8/1) oder aus einer H5-Kopf- und einer H1-Stammdomäne (cH5/1) enthielten. Wurden diese Impfstoffe gegen ein H1N1-Virus getestet, deutete sich im Tierversuch ein hervorragender Schutz gegen das pandemische Virus an.

Ein alternativer Ansatz besteht in der Minimierung der Epitope der Stammregion (Mini-Stamm-Proteine). Mit derart minimierten Stamm-Antigenen gelang eine erstaunlich effiziente Bildung von Anti-Stamm-Antikörpern. Die besten Kandidaten dieses Typs induzierten neutralisierende Antikörper, die authentisches HA erkannten, was auf eine korrekte Faltung rückschließen lässt, und die Versuchstiere schützten, die mit letalen Dosen unterschiedlicher Virus-Subtypen exponiert worden waren.

Phase-I-Studie gestartet

Keine der bisher synthetisierten zahlreichen Varianten konnte allerdings so überzeugen, dass an die Herstellung eines Impfstoffs zu denken war. Oft erwiesen sich die gebildeten Antikörper als nicht neutralisierend, sodass auch über alternative Wirkmechanismen wie eine Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität spekuliert wurde. Dies ist ein durchaus attraktives Denkmodell, da hier Wirtsfaktoren die entscheidende Rolle für den Infektionsschutz spielen und man sich so von der Hypervariabilität der Viren zumindest teilweise lösen könnte. Auf dieser Basis werden daher auch Impfstoffkandidaten entwickelt, die sich von der Neuraminidase und dem M2-Protein ableiten. Wie valide dieser Denkansatz für die Realisierung eines universellen Influenza-Impfstoffs ist, bleibt abzuwarten.

Ein weiterer Ansatz besteht darin, mit modifizierten HA-Varianten zu immunisieren, die eine modifizierte oder durch Zuckerstrukturen maskierte Kopfstruktur enthalten. Hinzu kommen Ansätze, die unter Zuhilfenahme von Computerprogrammen entwickelt werden. Mit diesen Computationally Optimized Broadly Reactive Antigens (COBRA) versucht man, der hohen Variabilität des Influenza-Hämagglutinins besonders im Kopfbereich Paroli zu bieten und gleichzeitig von der guten Immunogenität dieser molekularen Region zu profitieren. Dass allerdings auch mit diesen Ansätzen bisher noch kein Durchbruch erzielt wurde, zeigt sich darin, dass nach wie vor kein universeller Influenza-Impfstoff verfügbar ist.

Da lässt eine Pressemitteilung vom 3. April des US-amerikanischen NIH-Instituts für Allergie und Infektionskrankheiten (NIAID) aufhorchen. Darin wird eine initiale klinische Phase-I-Studie angekündigt, mit der die Sicherheit und Verträglichkeit sowie die Immunogenität des universellen Influenza-Impfstoffkandidaten H1ssF_ 3928 bei gesunden Freiwilligen überprüft wird.

Dr. Grace Chen vom NIAID-Programm für klinische Studien des Impfstoff-Forschungszentrums VRC leitet die Studie am NIH-Klinikum in Bethesda, Maryland (Studiennummer ). In die Studie werden schrittweise mindestens 53 gesunde Erwachsene im Alter von 18 bis 70 Jahren aufgenommen. Einer ersten Gruppe von Probanden im Alter von 18 bis 40 Jahren wird zunächst eine kleine Testdosis des Impfstoffs (20 μg) intramuskulär appliziert, um die Basissicherheit zu testen. Die restlichen Teilnehmer erhalten danach jeweils zwei Injektionen zu je 60 μg in einem Abstand von 16 Wochen. Diese Teilnehmer werden in vier Altersgruppen unterteilt: 18 bis 40 Jahre, 41 bis 49 Jahre, 50 bis 59 Jahre und 60 bis 70 Jahre.

Die Probanden dokumentieren eine Woche nach jeder Injektion ihre Körpertemperatur und das Auftreten möglicher Symptome. Sie werden im Rahmen der Studie nicht einer kontrollieren Influenza-Exposition ausgesetzt. Vielmehr stellen sie regelmäßig Blutproben zur Verfügung, die unter anderem dahingehend untersucht werden, in welchem Ausmaß Anti-Influenza-Antikörper gebildet wurden und wie diese Antikörper beschaffen sind. Neun bis elf Follow-up-Untersuchungen sind über einen Zeitraum von 12 bis 15 Monaten geplant.

Ergebnisse für 2020 erwartet

Der Impfstoff H1ssF_3928 ist das Resultat langjähriger Forschungen. Er enthält Strukturelemente des HA-Stamms eines H1N1-Influenza-Virus. Das ausgewählte HA-Epitop ist mit dem Ferritin-Protein von Helicobacter pylori fusioniert. Das resultierende H1ssF_ 3928-Antigen organisiert sich zu acht HA-Trimeren, die der Organisation des nativen viralen Hämagglutinins auf der viralen Oberfläche stark ähneln.

Bereits in einer früheren Studie des VRC-Impfstoffforschungszentrums wurde eine Ferritin-Fusion als Antigen eingesetzt, wobei sich zeigte, dass diese Plattform sicher ist und beim Menschen gut vertragen wird. Mit dem optimierten Impfantigen erhofft man sich, einen deutlichen Schritt in Richtung universellem Influenza-Impfstoff machen zu können. Bis dahin wird aber noch viel Zeit vergehen. So geht man davon aus, dass die Rekrutierung für diese Studie erst Ende 2019 abgeschlossen sein wird. Ergebnisse werden voraussichtlich Anfang 2020 verfügbar werden.

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